靶向光动力药物及其皮肤粘膜外用药的产业化

孙丽洁

摘 要：光动力疗法是近20年来出现并不断发展的治疗技术在肿病、癌前病变、传染病等疾璃的临床治疗中发挥着重要作用。其基本原理是利用光敏剂在一定波长的先线下，与周图组织中的氧分子进行一系列生化反应，以达到对目标组织的破坏。近年来，研究发现，PDT可引起免疫病理性死亡(ICD)并释放损伤相关的分子模式(DAMP),激活先天性和适应性免疫。

关键词：北向光动力药物；皮肤粘膜；外用药；

引言

光动力疗法(Photodynamictherapv.PDD是指局部应用或系统注射光敏剂.通过将光敏剂聚集在目标组织中，并在一定的波长和光源能量下催化产生光化学反应.导致目标组织不可逆的损伤或神经紧张，达到微创、低毒副作用、高选择性、可重复性好、保护性好、重要器官功能等优点.目前在治疗恶性肿瘤和多种皮肤病中广泛应用。

1光动力疗法

光动力疗法(PDT)是一种诊断和治疗具有光动力效应的疾病的新技术。它的作用是基于光动力效应，主要由光敏剂与光源的特定波长光化学反应.以诊断或治疗多种疾病。目前，国内的临床应用主要包括氨基-酮-青酸盐光动力学疗法、红景天光动力学疗法等。光动力疗法的三个主要组成部分是光灵敏度，光源和氧气。当给予大量外源性光敏剂时.肿瘤细胞或高生长细胞可优先选择光敏剂的光吸收.通过线粒体中的一系列酶促反应产生大量光敏物质孕酮IX(PpIX).PoIX在一定波长下激活光源.吸收光能转化为周围的氧分子.通过1型或Ⅱ型反应产生活性氧或单醇氧等活性氧，并产生光动力学效应。最常用的光敏剂包括5-氨基硝酸盐(ALA)和氨基乙酰丙酸酯(MAL。ALA是一种天然的.非蛋白质的氨基酸，是血红素合成织物的前体，与其他光敏剂相比.它迅速积聚并迅速从体内排出。ALA目前被广泛用于临床中的光敏感性。

2光动力的作用

2.1致命病原体

光敏剂在正确激发光源时产生的ROS会对微生物(如脂质，蛋白质和核酸)的分子结构造成氧化损伤，并直接杀死致病微生物。除了直接杀死外，在PDT治疗的感染区域中，局部中性粒细胞聚集可以通过激活自身免疫反应来间接对抗细菌。以前的研究报告说.ALA PDT对表皮生物膜能萄球菌、  念珠菌生物膜和丙酸杆菌痘有一定的抗菌作用。与抗生素不同PDT没有耐药性的风险。然而PDT不是万能的，革兰氏阴性细菌具有致密的外膜.为光敏剂的渗透提供了屏障，光敏剂难以进入病原体.因此很难杀死革兰氏阴性细菌。

2.2免疫系统的激活

身体的免疫系统通过细胞和液体免疫发挥防御功能。光动力学诱导细胞细胞的细胞死亡或坏死.并释放各种促炎症因子.促进早期炎症反应。PDT诱导的免疫原性细胞死亡ICD)释放损伤相关分子模式(DAMP),激活先天免疫，反过来激活适应性免疫。嗜中性粒细胞：研究发现.在光敏剂诱导后观察到嗜中性粒细胞的显著增加24h.这表明PDT可以诱导嗜中性粒细胞的激活和化疗。PDT促进中性粒细胞的局部浸润.发挥抗菌作用.促进活化CD8+T细胞在肿瘤组织中的积累.提高PDT的抗肿瘤功效。肿瘤相关巨噬细胞在PDT肿瘤治疗中起着复杂但至关重要的作用。巨噬细胞作为噬菌体.促进有光损伤的病变组织的去除。M2型巨噬细胞在PDT后选择性地被破坏，并在随后的炎症反应中被M1型巨噬细胞所取代，产生各种炎症介质和调节剂，将抗原提供给T淋巴细胞并促进PDT的治疗效果。

3光动力诊断的临床应用

3.1ALA-PDD用于非黑素皮肤肿瘤及癌前病变

光线性角化病是一种皮肤癌前病变。PDT已成为光线性角化病一线治疗方案。PDD不仅可以辅助定位癌前病变光线性角化病(AK)的皮损部位，也可进一步确定亚临床病灶的存在。虽然AK目前的诊断金标准为组织病理检查，但有研究提出大量AK患者尤其是多发AK患者多合并区域性癌化，即在日光损伤的皮肤区域出现多个病灶，其中很多皮损处于亚临床阶段。组织病理学检查无法对每一块可疑皮损都进行活检，故采用无创诊断显得十分重要。在PDT治疗AK时，有效利用

PDD可辅助AK区域癌化范围的定位诊断并指示亚临床病灶。

3.2光诱导ICD作为肿瘤疫苗的潜力

肿瘤疫苗使用肿瘤特异性抗原来触发T细胞介导的抗肿瘤免疫。虽然传统疫苗直接引人微生物中以产生可以被身体检测到的保护性抗体，但肿瘤疫苗依赖于辐射对癌细胞造成的致命损伤，然后将这些杀死的肿瘤细胞引入动物体内，期望宿主的免疫系统能够检测杀死的肿瘤细胞并产生免疫力。然而.这些疫苗的免疫原性较差，需要佐剂来改善免疫反应。PDT诱导的ICD表明，抗肿瘤光动力学疗法激活肿瘤特异性宿主免疫反应，抑制肿瘤生长，使受影响动物的脾细胞可转移，减少肿瘤转移。甚至抑制远处(未经治疗)多发性肿瘤的生长。

3.3非常潮湿

粘膜是由人类乳头状瘤病毒感染生殖器和肛门引起的皮肤或粘膜。也是近年来最常见的性传播疾病之一。随着成人发病率的增加.CA儿童的发病率也有所上升。前期是儿童最常见的CA部位，可能是因为前期是儿童与照顾者最常直接接触皮肤的地方；肛门周很容易潮湿和浸泡：肛门时期的局部湿疹，皮炎导致上皮病变.这很容易使CA发病率。由于该病复发率高，临床治疗相当困难，且儿童身心发育不成熟，治疗相容性差，耐受性差.特别是外生殖器部位对疼痛敏感，增加治疗难度。ALA-PDT是一种选择性非侵入性疗法、由于其高疗效，低复发率和低副作用，在治疗CA方面受到广泛关注。

3光动力诊断的未来展望

PDD的应用价值主要包括药物富集的可视化、潜在感染/亚临床皮损的定位、复发性、多灶性或跳跃性皮损的检测、光敏剂药物浓度的分析、治疗时间点的选择和照光参数的指导、辅助探索PDT治疗的作用靶点、疗效判断和动态观察、皮肤肿瘤治疗边界的划定和减少疾病复发，以及作为PDT治疗或其他肿瘤治疗后随访和复发的辅助检测工具。现阶段PDD的特异性还有待进一步提高，特别是黏膜部位的皮损。PDD的诊断结果会受光敏剂、激发波长、激发光强度、皮损类型、皮损及皮损周围皮肤生理病理状态影响。这就要求更多的科学对照研究为临床应用提供证据支持。近年来，纳米技术和纳米医学的出现，在包括肿瘤在内的各种疾病的早期诊断和治疗方面取得了重大成就。目前、相关纳米颗粒。包括有机、无机和碳基NPs,进一步推动了PDD和PDr的发展。

结束语

PDT的优点是可以与其他传统治疗联合，如液氮冷冻、点阵激光、梅花针等，可以提高光敏剂穿透力，从而提高其有效性。尽管用途广泛，相对安全有效，但仍需要对其作用机制有更深入的了解，才能更好地确定其在儿科患者中的应用范畴。而且，光敏剂的浓度和光源的最佳参数、治疗周期及随访间隔需在更大规模的随机对照研究中更好地标准化，制定通用的治疗指南，以便各级临床医生合理应用。

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